Biometrische Beratung der Gutenberg-Health-Study
Beteiligte Personen: Isabella Zwiener, Prof. Dr. Maria Blettner
Laufzeit: seit 2006
Die Gutenberg-Health-Study (GHS) ist eine prospektive Kohortenstudie mit ca. 15.000 Probanden aus Mainz und Mainz-Bingen. Die Schwerpunkte der Studie sind unter anderem die Prävalenz und Inzidenz einer koronaren Herzkrankheit (KHK), die Verteilung der Risikofaktoren und auch die genetische Komponente der Entstehung einer KHK.
Die Gutenberg-Health-Study wird von uns bzgl. allen statistischen Auswertungen und --Interpretationen der Ergebnisse umfangreich beraten.
Biometrische Betreuung einer Studie zur experimentelle Ermittlung der Schmerzempfindlichkeit wichtiger Körperbereiche des Menschen bei mechanischer Exposition in der Mensch-Maschine-Schnittstelle
Beteiligte Personen: Ulrike Krahn, Dr. Jochem König
Verantwortlicher Studienleiter: Prof. Dr. med. Axel Muttray
Bisher galt im Arbeitsschutz das Prinzip, Menschen und Roboter mit sich bewegenden Teilen durch Zäune voneinander zu trennen, um Kollisionen auszuschließen. Seit wenigen Jahren werden zunehmend Arbeitsplätze mit so genannten kollaborierenden Robotern geschaffen, die mit dem Menschen quasi Hand in Hand arbeiten. Diese Arbeitsweise beinhaltet ein Risiko von Kollisionen. Vorläufige Normen zum Schutz der Arbeiter sind überwiegend technisch basiert. Derzeit fehlen noch wesentliche medizinische Grundlagen für die Normensetzung. Primäres Ziel der Studie ist es, mittels eines standardisierten Experiments Druckschmerzschwellen an verschiedenen Körperpartien bei erwachsenen Personen herauszufinden.
BRENDA II
- Qualität der Brustkrebsversorgung unter Evidence-basierten Leitlinien. Identifizierung und Charakterisierung von Ursachen einer nicht-leitlinienkonformen Therapie - Entwicklung von Strategien zur Verbesserung des Outcomes bei Patientinnen mit Brustkrebs-
Ziel des Folgeprojekts zu BRENDA ist zum einen ein Vergleich der in Therapiestudien behandelten Brustkrebspatientinnen mit den Patientinnen, die nicht in Therapiestudien behandelt werden. Zielgröße hierbei ist die Überlebenszeit in der adjuvanten Therapiesituation. Im zweiten Schritt soll untersucht werden, welche Gründe es für nicht leitliniengerechte Behandlung der Patientinnen gibt. Dabei sollen sowohl durch den Arzt verursachte Gründe als auch Patientenentscheidungen in einer prospektiven Studie systematisch erfasst und analysiert werden. Geplant ist eine Befragung von 1200 Patientinnen. Im weiteren Verlauf dieses Projektes sollen Leitlinienverletzungen genauer identifiziert werden. Dabei soll unterschieden werden zwischen vermeidbaren, nur teilweise vermeidbaren und nicht vermeidbaren Leitlinienverletzungen. Es sollen Strategien zur Überwindung vermeidbarer und teilweise vermeidbarer Leitlinienverletzungen entwickelt werden, so dass das Outcome der Brustkrebspatientinnen verbessert werden kann.
Netzwerk-Meta-Analysen
Beteiligte Personen: Ulrike Krahn, Dr. Jochem König, Prof. Dr. Maria Blettner
Für Entscheidungen in der medizinischen Versorgung bedarf es einer zusammenfassenden Aufbereitung der bestehenden wissenschaftlichen Evidenz. Nach einer systematischen Suche zu einem bestimmten Thema ermöglichen Meta-Analysen in geeigneten Situationen die Berechnung eines gemeinsamen Effektschätzers. Die erst kürzlich entwickelten Netzwerk-Meta-Analysen bieten die Möglichkeit, Therapien, die nicht direkt in einer randomisierten klinischen Studien miteinander verglichen wurden, indirekt zueinander in Relation zu setzen. Das Ziel dieses MAIFOR-Forschungsvorhabens ist es, Transparenz für die Gewichtung einzelner Studien in Netzwerk-Meta-Analysen zu schaffen.
Evaluation des Epidemiologischen Krebsregisters NRW, Kooperation mit dem EKR NRW Münster
Beteiligte Personen:
Irene Schmidtmann, Dr. Gaël Hammer, Dr. Murat Sariyar
Kooperationspartner:
Prof. Dr. H.-W. Hense, Dr. V. Krieg
Laufzeit: 2008-2009
Das Krebsregister NRW wird nach den Vorgaben des Krebsregistergesetzes durch das IMBEI evaluiert. Das Krebsregister NRW besteht in der jetzigen Form seit 2005 in Münster. Schwerpunkt der Evaluation ist die Beurteilung des Record Linkage. Zu diesem Zweck darf ausnahmsweise mit Klartextdaten gearbeitet werden. Es wird ein Gold-Standard für das Record Linkage erstellt, anhand dessen die Güte des in Münster praktizierten semi-automatischen Verfahrens überprüft wird.
Gatekeeping-Prozeduren
beteiligte Personen:
Prof. Dr. Gerhard Hommel
In den letzten Jahren sind verschiedene Prozeduren für klinische Studien entwickelt worden, die auf der Analyse von primären und sekundären Endpunkten beruhen. Hierbei wird durch die Wahl geeigneter Gewichte erreicht, dass man zu konsistenten Ergebnissen kommt. Es wurde eine allgemeines Prinzip entwickelt, mit dem man „Short-cut“-Prozeduren erhalten kann. Dies ist vor allem für die Planung klinischer Studien, speziell mit mehreren Endpunkten und mehreren Dosierungen, von Bedeutung (Kooperation mit F. Bretz und W. Maurer, Basel).
Hommel, G., Bretz, F., Maurer, W. (2007). Powerful short-cuts for multiple testing procedures with special reference to gatekeeping strategies. Stat. in Med. 26, 4063-4073.
Klassische multiple Testverfahren vs. Resamplingverfahren in genetischen Assoziationsstudien
beteiligte Personen:
Amelie Elsäßer, Dr. Anja Victor, Prof. Dr. Gerhard Hommel
In genetischen Assoziationsstudien werden oft sehr viele verschiedene genetische Marker auf Assoziation mit einem speziellen Outcome mittels statistischer Testverfahren untersucht. In dieser Situation ist es notwendig, für das multiple Testen zu korrigieren. Es wurden bisher viele verschiedene Verfahren entwickelt, die bestimmte Fehlerraten, wie die FWER oder die nicht ganz so konservative FDR kontrollieren. Vor allem Resamplingverfahren nehmen heute einen immer größeren Stellenwert ein. In der Situation der genetischen Assoziationsstudien sind die einzelnen Marker oft stark miteinander korreliert. Das Besondere an Resamplingverfahren ist, dass sie die Korrelationsstruktur der Daten mitberücksichtigen. Im Rahmen dieses Projektes soll geklärt werden, wie sich im Falle genetischer Assoziationsstudien klassische multiple Testverfahren im Vergleich zu computerintensiven Resamplingverfahren verhalten.
Kooperation mit der Deutschen Stiftung Organstransplantation (DSO) Frankfurt
Beteiligte Personen:
Irene Schmidtmann
Kooperationspartner:
Prof. Dr. G. Kirste, Dr. F. Schaub
Laufzeit: seit 2008
Die Deutsche Stiftung Organtransplantation koordiniert die Vorbereitung und Durchführung der Organspende bundesweit. Alle wesentlichen Schritte jeder potenziellen und realisierten Organspende werden dokumentiert. Aus diesen Daten sollen Erkenntnisse gewonnen werden, die letztendlich zu Verbesserung der Organspendeprozesse führen sollten.
Die Daten der DSO sollen genutzt werden um für die Realisierung einer Organspende günstige oder ungünstige Faktoren zu ermitteln, so dass diese Faktoren – soweit möglich – in eine günstige Richtung beeinflusst werden können. Des weiteren soll untersucht werden, ob es Faktoren gibt, die das Ergebnis der Transplantation beeinflussen. Auch dies kann Auswirkungen auf die Vermittlung von Spenderorganen haben. Schließlich sollen zeitliche Trends in der Zahl der Organspenden entdeckt werden.
Leberperfusionsstudie
beteiligte Personen:
Astrid Schneider, Dr. Jochem König
Kooperationspartner:
Prof. Dr. G. Otto (Studienleitung), Abteilung für Transplantationschirurgie, Chirurgie von Leber, Gallenwegen und Pankreas, Universitätsmedizin Mainz; PD Dr. D. Mauer (Studienleitung), Deutsche Stiftung Organtransplantation, Region Mitte, Mainz; Dr. J. Thies, Abteilung für Transplantationschirurgie, Chirurgie von Leber, Gallenwegen und Pankreas, Universitätsmedizin Mainz; Dr. K. Kronfeld, D. Wachtlin, Koordinierungszentrum für Klinische Studien, Universität Mainz
Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft / Bundesministerium für Bildung und Forschung - Förderprogramm Klinische Studien
Ischemic Type Biliary Lesions (ITBL) sind ätiologisch unklare Gallengangsschäden des Transplantates nach einer Lebertransplantation und führen zu einem verminderten Patienten- und Transplantatüberleben. Vorstudien haben gezeigt, dass durch die Durchführung einer ex-situ-Nachperfusion der Leberarterie mit physiologischem Druck, die Rate von ITBL nach Transplantation von 20% auf < 5% reduziert werden konnte. Bis zu diesem Zeitpunkt gab es jedoch keine prospektiv randomisierte Studie zur Bestätigung dieses Vorgehens. Die ex-situ-Druckperfusion über die Leberarterie wird daher zurzeit nur von einigen Zentren routinemäßig durchgeführt.
Das Hauptziel dieser prospektiv randomisierten Multicenterstudie ist es, den Einfluss der arteriellen ex-situ-Nachperfusion mit HTK auf die Entwicklung von ITBL innerhalb 6 Monaten nach Lebertransplantation zu untersuchen.
Unter Berücksichtigung der Verfügbarkeit von Lebertransplantaten und eines Follow-up von 6 Monaten pro Patient, wird mit einer klinischen Studiendauer von ca. 21 bis 27 Monaten gerechnet.
Im Juni 2009 ist eine Zwischenanalyse eingeplant, welche in Übereinstimmung mit der Hauptzielgröße nur Patienten einschließt, deren Lebertransplantation mindestens ein halbes Jahr zurückliegt. Würde die Studie nach der Zwischenanalyse gemäß einem gruppensequentiellen oder adaptiven Standarddesign beendet, wären die Informationen von Patienten, die innerhalb des letzten halben Jahres vor und während der Zwischenanalyse randomisiert wurden, für die konfirmatorische Studienanalyse verloren. Aus Gründen der Studieneffizienz sowie aus ethischen Gründen müssen jedoch alle verfügbaren Informationen Verwendung finden, um zu einer gesicherten Studienaussage zu kommen. Daher kommt ein adaptives Studiendesign zur Anwendung, das alle auswertbaren randomisierten Patienten bei der konfirmatorischen Analyse berücksichtigt (A. Faldum, G. Hommel: Strategies for including patients recruited during interim analysis of clinical trials, Journal of Biopharmaceutical Statistics, 17 (6): 1211-1225, 2007).
Methoden zur Nutzung von Genexpressionsdaten für die Prognose beim nodalnegativen Mamma-Karzinom
Beteiligte Personen:
Dr. Antje Jahn, Dr. Anja Victor, Aslihan Gerhold-Ay
Kooperationspartner:
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Die Prognose des Krankheitsverlaufs insbesondere bei nodalnegativen Mamma-Karzinom-Patientinnen anhand klassischer Risikofaktoren ist nicht zufrieden stellend. Man hofft, durch die Verwendung von Genexpressionsdaten, diese Prognose verbessern zu können, um so eine Übertherapie zu vermeiden. Die mittels Affymetrix HGU 133 erhobenen Genexpressionsdaten der Frauenklinik werden in dieser Hinsicht ausgewertet. Aufgrund der hohen Menge an Daten pro Patient ergeben sich für die statistische Auswertung einige Herausforderungen.
Multiples Testen bei adaptiven Designs
beteiligte Personen:
Prof. Dr. Gerhard Hommel
Werden Techniken des multiplen Testens mit denen des adaptiven Vorgehens verknüpft, entstehen attraktive Möglichkeiten zu flexiblen Auswertungsstrategien bei klinischen Prüfungen. Auch die Modifikationen von Hypothesen (Entfernung, Hinzunahmen, Änderung von Gewichten, Änderung einer a-priori-Ordnung) ist möglich, sollte jedoch in jeder Situation kritisch geprüft werden. Künftige Arbeitsschwerpunkte im Rahmen des adaptiven multiplen Testens sind adjustierte p-Werte und die Konstruktion von Konfidenzbereichen mittels Techniken des multiplen Testens. Zur Kontrolle der False Discovery Rate (FDR) bei adaptiven Designs siehe auch Multiple Testprobleme bei Assoziationsstudien und Microarray-Analysen.
Hommel, G. (2010). Hypothesis-Adaptive Design. In: Annpey Pong, and Shein- Chung Chow, Handbook of Adaptive Designs in Pharmaceutical and Clinical Development, Chapter 16. Taylor & Francis, Boca Raton / London / New York.
Multiples Testen mit gewichteten p-Werten
Kooperationspartner:
F.Bretz, W.Maurer (Basel), A.Tamhane (Chicago)
Eine Gewichtung der Hypothesen bei Durchführung einer multiplen Testprozedur ist sinnvoll, um eine unterschiedliche Bedeutung der Fragestellungen zu kennzeichnen oder um die Power zu erhöhen. Werden geordnete p-Werte benutzt, so kann diese Gewichtung auf zwei unterschiedliche Weisen erfolgen. Kriterium für die entstehenden Prozeduren kann Kontrolle des multiplen Niveaus oder der False Discovery Rate sein.
Gerhard Hommel, Frank Bretz, Willi Maurer. Multiple tests based on ordered p-values: A historical survey and applications in medical research. Journal of Biopharmaceutical Statistics 21: 595–609, 2011.
Planung des Stichprobenumfangs bei Studien mit Genexpressionsdaten
Beteiligte Personen: Isabella Zwiener
Laufzeit: 2011-2012
In der medizinischen Forschung werden viele Studien durchgeführt, in denen die Vorhersage der Überlebenszeiten von Patienten im Mittelpunkt steht. Diese Prognose dient dazu, den Patienten durch eine Therapiestratifikation die optimale Therapie zukommen zu lassen. Bei Patienten mit niedrigem Risiko soll keine Übertherapie stattfinden und Patienten mit hohem Risiko dürfen nicht untertherapiert werden. In den letzten Jahren wird vermehrt versucht, die Prognose der Patienten nicht nur anhand von klinischen Parametern (staging, grading), sondern auch anhand von Genexpressionswerten vorherzusagen. Bei der Untersuchung von Genexpressionswerten liegen hochdimensionale Daten vor: ein Affymetrix-Chip untersucht circa 22.000 Gene. Für eben diesen Fall von hochdimensionalen Daten ist die Fallzahlplanung für Vorhersagemodelle kaum untersucht. Alle bisherigen Methoden zur Fallzahlplanung helfen hier nicht weiter, wenn die extrem hohe Zahl der Gene und damit multiples Testen auch nur annähernd berücksichtigt werden soll. Um auf diesem - sowohl aus statistischer als auch aus medizinischer Sicht - neuem Gebiet Studien von hoher Qualität und Aussagekraft durchführen zu können, ist eine Fallzahlplanung zwingend notwendig.
Ziel dieses Projektes ist es, eine Fallzahlplanung zu entwickeln, welche sowohl die Hochdimensionalität der Genexpressionswerte als auch die Überlebenszeit berücksichtigt. Wenn die Fallzahlplanung den genauen Zeitpunkt des Ereignisses der Patienten (z.B. Herzinfarkt oder Tod) berücksichtigt, werden weniger Patienten benötigt. Für die Erforschung adäquater Methoden zur Fallzahlplanung wird eine halbe Wissenschaftler-Stelle für zwei Jahre von MAIFOR finanziert.
Schätzung des attributablen Risikos bzgl. koronarer Herzerkrankung in Deutschland
Beteiligte Personen: Isabella Zwiener, Prof. Dr. Maria Blettner
Laufzeit: 2011-2012
Förderung durch den Forschungsschwerpunkt Vaskuläre Prävention vom Ministerium für Bildung, Wissenschaft, Jugend und Kultur RLP
Die Mortalität an koronarer Herzerkrankung sinkt in einigen Ländern, in anderen steigt sie. Zur Untersuchung des Einflusses von der Veränderung von verschiedenen Risikofaktoren wurden Studien in z.B. Island, Japan, Südeuropa oder in den USA durchgeführt. Für Deutschland sind bisher keine Untersuchungen dazu durchgeführt worden. In diesem Projekt soll der attributable Anteil von einigen Risikofaktoren in Bezug auf die Inzidenz von und Mortalität durch koronare Herzerkrankungen in Deutschland geschätzt werden. Klassische Risikofaktoren sind unter anderem Rauchen, Bluthochdruck, Übergewicht und Diabetes.
Untersuchungen von adaptiv-sequentiellen Studiendesigns unter Berücksichtigung von Anforderungen aus der klinischen Praxis
beteiligte Personen:
Prof. Dr. Gerhard Hommel, Prof. Dr. Andreas Faldum, Astrid Schneider
Das von der DFG geförderte Forschungsvorhaben hat zum Ziel, einige bei der praktischen Umsetzung adaptiv-sequentieller Verfahren immer wieder gefundene Probleme zu lösen. Im Einzelnen handelt es sich um folgende Projekte:
1. Empirische Suche nach optimalen Kombinationsfunktionen
2. Auf p-Werten basierende Konfidenzbereiche in adaptiven Designs
3. Adaptive Designs in genetischen Fragestellungen unter Einbeziehung der False Discovery Rate
